İşkence etmek için otel tasarladı!

Mudgett New Hampshire'da doğdu. Çocukken mahalle doktorundan korktuğunu keşfeden sınıf arkadaşları onu insan iskeletine dokunmaya ve onu incelemeye zorlarlar. Arkadaşlarının onu korkutmak için iskelete dokunmaya zorlaması kısa bir süre sonra onun ölüme merak sarmasına sebep olur.

Üniversite okuduğu dönemde kayıtlı bir öğrenciyken laboratuvardan cesetler çalar, çaldığı bu cesetlerin biçimlerini bozar ve bunların kaza eseri öldüklerini söyleyerek sigorta paralarını toplar. İlaç endüstrisinde kariyerini ilerletmek için Şikago'ya taşınır. Ayrıca pek çok karanlık iş, emlakçılık ve promosyon işleri yapar. Başından birden çok mutsuz evlilik geçen Holmes hem Myrta hem de Clara adlı 2 eş ile evliyken 9 Ocak 1894'te Denver'da eski çalışanlarından birisinin eşi olan Julia Smythe ile evlenir; Julia daha sonra Holmes'in kurbanlarından biri olacaktır.