''Ben içimdeki kötülükle doğdum. Katil olduğum gerçeğinin önüne geçemiyordum; tıpkı bir ozanın ilhamını bastıramayıp şarkı söylemesi gibi..
Dünyaya gözlerimi açtığım yatağın yanında şeytan benim arkadaşım olarak beklemekteydi ve o günden beri benimle beraber."
Mudgett New Hampshire'da doğdu. Çocukken mahalle doktorundan korktuğunu keşfeden sınıf arkadaşları onu insan iskeletine dokunmaya ve onu incelemeye zorlarlar. Arkadaşlarının onu korkutmak için iskelete dokunmaya zorlaması kısa bir süre sonra onun ölüme merak sarmasına sebep olur.
Üniversite okuduğu dönemde kayıtlı bir öğrenciyken laboratuvardan cesetler çalar, çaldığı bu cesetlerin biçimlerini bozar ve bunların kaza eseri öldüklerini söyleyerek sigorta paralarını toplar. İlaç endüstrisinde kariyerini ilerletmek için Şikago'ya taşınır. Ayrıca pek çok karanlık iş, emlakçılık ve promosyon işleri yapar. Başından birden çok mutsuz evlilik geçen Holmes hem Myrta hem de Clara adlı 2 eş ile evliyken 9 Ocak 1894'te Denver'da eski çalışanlarından birisinin eşi olan Julia Smythe ile evlenir; Julia daha sonra Holmes'in kurbanlarından biri olacaktır.
Holmes'ün şöhretinin asıl kaynağı ise 1886'da yaptırdığı World's Fair Hotel. Chicago'daki bir festival için inşasına başlanan otel aslında Holmes'ün şahsi ölüm şatosu. İnşaatı sırasında hiçbir işçi planları tam olarak görememiş, kimse de birkaç haftadan fazla çalışamamış. Holmes, kimse içeride neler döndüğünü tam olarak anlamasın diye World's Fair Hotel'in inşaatında çalışan herkesi sudan sebeplerle kovuyormuş.
1893 senesine gelindiğinde ise Şikago Dünya Fuarı zamanında Şikago'da zihninde kurduğu cinayetleri işlemek için özel olarak tasarladığı oteli, o dönemde orada bulunan ziyaretçilerin kullanımına açtı. Otelde gaz odaları, asit banyoları ve kireç kuyuları, penceresiz bölmeler, kurbanın havasızlıktan ölmesini sağlayacak odalar, arkasında duvar örülmüş kapılar gibi ölümün en zorlarının tecrübe edildiği birbirinden farklı düzenekler kurdu.
Otel olarak kullandığı bu malikaneye gelen müşterilerinden, otel personelinden ve sevgililerinden kurbanlar seçiyor, önce işkence edip ardından acılar içerisinde öldürüyordu. Bazılarını ses geçirmeyen ve gaz borularıyla donatılmış odalara kilitliyor ve böylelikle onları istediği zaman oksijensiz bırakabiliyordu. Bazılarını ofisinin hemen yanındaki ses geçirmeyen devasa kasa odasına kilitliyor ve orada havasızlıktan ölmelerini sağlıyordu.
Kurbanların bedenleri gizli bir oluktan bodrum katına düşüyordu. Cesetleri burada titizlikle parçalıyor, etleri kemikten ayırıyor, el yapımı iskeletler yapıyor ve daha sonra bu iskeletleri tıp okuluna satıyordu. Holmes ayrıca bazı cesetleri yakıyor veya onları kireç kuyusuna dökerek yok ediyordu.
