Mehmet Şimşek 1 Ocak 1967 tarihinde Batman'ın Gercüş ilçesinin küçük bir köyü olan Arıca (Kefre)'da sekiz çocuklu ve geçimlik tarım yapan fakir bir ailenin en küçük çocuğu olarak dünyaya geldi.
Babasının adı Hasan, annesinin adı Mehdiye'dir.Anne ve babası Türkçe bilmiyordu. Dört abisi, dört de ablası vardı. Küçük Mehmet daha 5 yaşındayken annesi vefat etti. Ablaları dönemin şartlarından dolayı eğitim alamadılar. Mehmet Şimşek İlkokulun ilk iki yılını köyünde okudu. -Abisi Nazmi Batman merkezde öğretmendi. Kardeşi Mehmet'i yanına alarak ilkokul eğitiminin geri kalanını Batman'da tamamlamasını sağladı. Türkçe konuşmayı burada öğrendi. Ortaokulu İmam hatip'te okudu. Lise eğitimini Gercüş'te bulunan Gercüş Lisesinde bitirdi. Lise eğitiminin ardından o dönemlerde Batman ilinde herhangi bir üniversite bulunmadığı için üniversite eğitimini alabilmek için Ankara'ya gitti.
1988 yılında Ankara Üniversitesi Siyasal Bilgiler Fakültesi İktisat Bölümünden dönem ikincisi olarak mezun oldu. Aynı fakültede yaklaşık bir yıl araştırma görevlisi olarak çalıştı ve bir süre akademik faaliyetlerini sürdürdü. Zaman zaman derslere girerek öğretmenlik de yaptı. EtiBank bursu ile lisans ve master yapmak amacıyla İngiltere'ye gitti. Yüksek lisansını University of Exeter'de tamamladı. İngiltere'de eğitim alırken babası vefat etti. Finans ve ekonomi dalında yüksek lisans derecesini almaya hak kazandıktan sonra Türkiye'ye geri döndü.
Şimşek, Türkiye'ye geri döndüğünde üç ay süreliğine EtiBank'ta çalıştı. 1993 yılında mecburi hizmet için geldiği Türkiye'de verilen görevde çalışırken Amerika Birleşik Devletleri Büyükelçiliği'nin ekonomist aradığına ilişkin ilanı gördü ve açılan sınava girerek işe alındı. ABD Büyükelçiliği'nde Türkiye ekonomisi üzerine birtakım analizler yapılan bir bölümde ''Kıdemli ekonomist'' sıfatıyla 4 yıl çalıştı.
Bu 4 yıla yakın dönemin ardından 1997 yılında ABD'de oturma izni aldı ve New York' a taşındı. UBS Bank'ın Hisse Senedi Analiz Birimi'nde işe başladı ancak kısa bir süre sonra 1998'in başında İstanbul'a döndü ve Deutsche - Bender Menkul Değerler'inde çalışmaya başladı. Yaklaşık 2 yıl bu işe devam etti. İki ayrı yabancı yatırım ve danışmanlık şirketlerinden - Merril Lynch ve CSFB- teklif aldı. Merril Lynch'i tercih ederek Türkiye'nin de içinde bulunduğu Akdeniz Bölgesi sorumluluğunu üslendi ve bu ülkelerin makro analizlerini yapan birimde çalışmaya başladı. Kısa bir süre sonra Orta Avrupa ve Rusya da analizlerinin kapsamına dahil oldu ve bu görevi esnasında ilgili bölge ülkelerinin başbakan ve başkan düzeyinde çok sayıda yetkilisiyle görüşmeler yaptı. Çok geçmeden 2005 yılı sonunda Merril Lynch Gelişmekte olan Avrupa, Orta Doğu ve Afrika Bölgesi Ekonomik ve Stratejik Araştırmalar Bölümü Başkanlığına getirildi. Merkez Bankası Başkanlığı'na aday gösterildi fakat ataması Cumhurbaşkanı tarafından onaylanmadı.
Şimşek, 2007 Türkiye Genel Seçimlerinde AK Parti Gaziantep Milletvekili olarak ilk kez Meclise girdi ve Recep Tayyip Erdoğan'ın Başbakanlığında kurulan 60. Türkiye Hükûmeti'nde Ekonomiden Sorumlu Devlet Bakanı olarak yer aldı. 29 Ağustos 2007 tarihinde görevine başladı. Ekonomiden Sorumlu Devlet Bakanlığı görevinin yanı sıra 2007 yılından itibaren Yüksek Planlama Kurulu, Özelleştirme Yüksek Kurulu, Savunma Sanayi Yüksek Koordinasyon Kurulu, Ekonomi Koordinasyon Kurulu, Para-Kredi ve Koordinasyon Kurulu, Bilim ve Teknoloji Yüksek Kurulu üyeliği görevlerini de yürüttü.1 Mayıs 2009 tarihine kadar bu görevi yürüten Şimşek, bu tarihte ilan edilen kabine değişikliği ile Maliye Bakanlığı görevine getirildi. Haziran 2011 Seçimlerinde de AK Parti Batman Miletvekili olarak tekrar meclisteki girdi. Şimşek, kurulan 61. Türkiye Cumhuriyeti Hükümeti’nde yeniden Maliye Bakanlığı görevine getirildi. Ardından bir kez daha yenilenen Genel Seçim sonucunda Haziran 2015'te bu kez AK Parti Gaziantep Miletvekili olarak tekrar meclise girdi.
Haziran 2015 Genel Seçimlerinin ardından hükümet kurulmadı ve Kasım 2015'te bir erken Genel Seçim yapıldı. Şimşek bu seçimde yine Gaziantep milletvekili olarak bir kez daha meclisteki yerini aldı ve 4 Kasım 2015 tarihinde AK Parti Genel Başkanı Ahmet Davutoğlu'nun hazırlayıp sunduğu ve Cumhurbaşkanı Recep Tayyip Erdoğan’ın onayladığı 64. Hükümet kabinesinde Başbakan Yardımcısı olarak görevlendirildi. Ayrıca, 2007-2009 yılları arasında Uluslararası Para Fonu ve Dünya Bankası Türkiye Guvernörlüğü ve 2008-2011 yılları arasında İstanbul 2010 Avrupa Kültür Başkenti Ajansı Koordinasyon Kurulu Üyeliği görevlerini yürüttü.
22 Mayıs 2016 tarihinde Ahmet Davutoğlu'nun istifa etmesinin ardından hükümeti kurma görevi bu kez Binali Yıldırımı'a verildi. Yıldırım'ın kurduğu 65. Türkiye Hükümetinde Mehmet Şimşek Başbakan yardımcısı olarak yer aldı. Kurulan yeni hükümette Ekonomik Koordinasyon Kurulu Başkanlığı Şimşek'ten alınarak Binali Yıldırım'a verildi.
Mehmet Şimşek 1999 tarihinde evlendiği Amerikalı eşi Annalise Granwald'ten 2009 senesinde ayrıldı. Şimşek 2010 tarihinde şimdiki eşi Esra Kara ile evlendi. Mehmet Şimşek ve Esra Şimşek çiftinin Azra Esma ve Sare Nur adında 2 kız çocuğu bulunmaktadır.
İngilizcesi çok iyi olan Mehmet Şimşek Türk ve İngiltere vatandaşıdır.
Mehmet Şimşek “Emerging Markets” dergisi tarafından 2013 yılında " Yükselen Avrupa’da Yılın Maliye Bakanı" seçildi. Aynı yıl “Foreign Policy” dergisi tarafından da dünyanın en etkili 500 kişisinden biri olarak gösterildi.